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C R I B @ u c l m . e s
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Inicio > Unidades y grupos de
investigación > Lab. de Biología del Crecimiento, la Diferenciación y la Activación Celular
Líneas de
investigación del grupo
Nuestro grupo tiene varias líneas generales de investigación.
1-Análisis del papel que desarrollan las proteínas DLK (DLK1 y
DLK2) y NOTCH en la diferenciación adipocítica, hematopoyética, y en el
crecimiento celular y transformación oncogénica
Esta línea de investigación está subvencionada por varios proyectos
de investigación dirigidos por los doctores Jorge Laborda Fernández,
Victoriano Baladrón García, María José Ruiz Hidalgo, José Javier García
Ramírez, y María Luisa Nueda Sanz.
Las proteínas DLK y las proteínas del sistema NOTCH-ligando en
vertebrados son miembros de la familia de proteínas EGF-homeóticas, que
se caracterizan por ser proteínas transmembrana que poseen en su región
extracelular un número variable de dominios semejantes al Epidermal
Growth Factor (EGF). Las estructuras tipo EGF median interacciones
proteína-proteína entre receptores y ligandos, lo que origina la
regulación de los receptores y la transmisión de una señal al interior
celular, gracias al dominio intracelular activo de los receptores
NOTCH. Algunos miembros de esta familia, como las proteínas NOTCH (se
han caracterizado cuatro miembros en mamíferos: Notch-1, -2, -3 y 4),
actúan como receptores, y otros, como las proteínas Delta (Delta-1, -3
y 4) o Jagged (Jagged-1 y 2), actúan como ligandos. DLK1 y DLK2 son
proteínas con una gran similitud estructural entre ellas y con los
ligandos Delta, aunque carecen del dominio DSL que caracteriza a todos
los ligandos de los receptores NOTCH y que media la interacción con
este receptor.
Al igual que los ligandos canónicos Delta y Jagged, las proteínas
DLK (ligandos no canónicos) poseen una región extracelular con dominios
EGF, un dominio transmembrana y una corta región intracelular. En
general, en todas estas proteínas, el dominio extracelular puede ser
liberado por la acción de proteasas específicas, lo que origina un
ligando soluble, aunque este procesamiento no ha sido demostrado, por
el momento, en el caso de la proteína DLK2. En las proteínas NOTCH, por
otra parte, es el dominio intracelular el que se libera por proteolisis
y media la transducción de la señal cuando el receptor es activado.
Este dominio se transloca al núcleo donde interacciona con el factor de
transcripción CBF1 (RBPJk) y transactiva genes diana, como los factores
de transcripción HES-1 y -5 o los factores HEY-1, -2 y -3, que
funcionan como reguladores de la transcripción de otros genes
involucrados en diferenciación y proliferación celular, entre otras
funciones.
Las proteínas NOTCH juegan un papel esencial en muchos procesos de
diferenciación y proliferación celular mediados por interacciones entre
células vecinas. Diferentes señales extracelulares, al actuar sobre
células precursoras, favorecen su progreso a un estado más o menos
diferenciado. Nuestro grupo ha colaborado en la tarea de elucidar la
función de NOTCH1 y las proteínas DLK1 y DLK2 y, en varios trabajos,
hemos demostrado que la proteína NOTCH1 es esencial en la
diferenciación adipocítica, mientras que las proteínas DLK funcionan
como factores capaces de modular la respuesta adipogénica o
hematopoyética en respuesta a señales extracelulares diferenciadoras,
como insulina, IGF1 o IL7. En adipocitos, esto parece suceder a través
de la modulación de la actividad y cinética de activación de la quinasa
ERK1/2 MAPK. Igualmente, hemos demostrado que DLK1 participa en la
diferenciación adipogénica de células de estroma de la médula ósea y la
repercusión de este proceso en la hematopoyesis.
El interés del estudio de la proteína DLK1 se ha visto incrementado
por la identificación de Dlk1 como un gen con impronta génica
(imprinted), cuya expresión se efectúa sólo a partir del alelo paterno
durante el desarrollo. Ello sugiere que la proteína DLK1 está implicada
en el control del desarrollo embrionario. Nuestro grupo ha obtenido
ratones Dlk1-/-, con la expresión de Dlk1 interrumpida.
Estos ratones se revelan como un instrumento clave para el análisis de
éste y otros aspectos funcionales de la proteína que actualmente están
en estudio en el laboratorio. Del mismo modo, disponemos de diferentes
tipos de ratones transgénicos y knockout del gen Dlk2 y
transgénicos del gen Dlk1.
1.a. Estudio de las interacciones de las proteínas EGF-like DLK1
Y DLK2 con las proteínas del sistema Notch/ligando y su función en la
adipogénesis
Esta línea de investigación dirigida por los doctores Victoriano
Baladrón García y Jorge Laborda Fernández, se centra en el estudio de
la interacción de las proteínas DLK1 y DLK2 con los receptores NOTCH y
sus efectos en adipogénesis. A pesar de la sólida evidencia de la
implicación de las proteínas EGF-like DLK1 Y DLK2/EGFL9 en
adipogénesis, los mecanismos moleculares por los cuales estas proteínas
regulan el proceso de diferenciación adipogénico aún no están bien
establecidos. Recientemente, hemos demostrado que las variaciones en el
nivel de expresión de los genes Dlk1 y Dlk2 modulan de forma opuesta la
capacidad adipogénica de células preadipocíticas 3T3-L1 y células
mesenquimales C3H10T1/2, en respuesta a IGF-I/Insulina.
La
participación de las proteínas DLK en la diferenciación adipogénica y
su homología con los receptores NOTCH y sus ligandos sugería que las
proteínas DLK podrían regular la actividad de estos receptores y
ligandos, implicados también en este proceso. Recientemente, hemos
demostrado que las proteínas DLK interaccionan con el receptor NOTCH1 y
funcionan como ligandos inhibidores que podrían competir con sus
ligandos canónicos. Además, las proteínas DLK interaccionan entre sí
formando homodímeros y heterodímeros, lo que podría constituir un
mecanismo de modulación del nivel de activación de los receptores
NOTCH. Puesto que el sistema NOTCH/ligando en vertebrados es complejo e
implica al menos cuatro receptores NOTCH y cinco ligandos canónicos
diferentes, en este proyecto nos proponemos estudiar en profundidad el
mecanismo de modulación de la adipogénesis a través de la interacción
potencial de las proteínas DLK1 y DLK2 con cada uno de los receptores
y/o ligandos del sistema NOTCH/ligando y de las señales intracelulares
que estas interacciones desencadenan.
Estos estudios se realizarán
tanto en líneas celulares preadipocíticas comunes, las cuales responden
de forma diferente a las variaciones de expresión de los genes DLK1 y
DLK2, como en líneas celulares con capacidad adipogénica provenientes
de ratones knockout y transgénicos de los genes Dlk1 y/o Dlk2. Estos
estudios nos permitirán desvelar si los diferentes niveles de expresión
de las proteínas DLK son responsables de la consecución de un nivel de
activación determinado de cada uno de los receptores NOTCH que permita
o no la conversión adipogénica.
1.b. Participación de los receptores NOTCH y las proteínas DLK
en proliferación celular y procesos tumorales
Esta línea de investigación está financiada por diferentes
proyectos
dirigidos por los doctores Jorge Laborda Fernández, María José Ruiz
Hidalgo y María Luisa Nueda Sanz. Los receptores NOTCH han sido
implicados en procesos de transformación tumoral. En este sentido,
nuestro grupo ha demostrado que ambas proteínas DLK están involucradas
en estos procesos y pueden realizar estas funciones a través de los
receptores NOTCH o a través de otras proteínas. Así, hemos demostrado
que DLK1 es capaz de interaccionar con el receptor NOTCH1, con DLK2 y
con otras proteínas que controlan el crecimiento celular y que pueden
estar involucradas igualmente en procesos de transformación celular,
como la proteína GAS1 (Growth Arrest Specific Protein 1) o la
acrogranina.
Resultados previos de nuestro laboratorio también sugieren
que Dlk1 desempeña un papel inductor de la proliferación y que la
ausencia de este gen provoca un aumento en el número de células
detenidas en la fase G2/M del ciclo celular. Otra vía de investigación
de nuestro grupo se centra en el papel de las proteínas DLK en la
modulación de la expresión de proteínas de la familia HIN200 (también
conocida como IFI200). Las proteínas de esta familia funcionan como
moduladores transcripcionales inducibles y están implicadas en la
regulación de la proliferación y la diferenciación celular, tanto en
humano como en ratón. Mediante análisis de expresión génica con
microarrays hemos comprobado que los niveles de expresión de dos genes
de esta familia, ifi202 e ifi205, son significativamente
diferentes
entre fibroblastos embrionarios murinos (MEF) Dlk1-/- y Dlk1+/+.
También hemos observado que su respuesta a la inducción por interferón
de tipo I disminuye en ausencia de Dlk1 y que los niveles de expresión
de estos genes a lo largo del ciclo celular cambian dependiendo de la
expresión de Dlk1.
La investigación del papel de DLK1 y DLK2 sobre el crecimiento y
diferenciación celulares es de un enorme interés para la mejor
comprensión de estos procesos celulares fundamentales en los estados de
salud y de enfermedad.
1.c. Estudio de la regulación de la expresión de las proteínas
DLK
Esta línea, dirigida por el Dr. José Javier García Ramírez, trata de
comprender los mecanismos que regulan los niveles de expresión de los
genes y las proteínas DLK. Nuestro grupo de investigación ha
descubierto que la expresión de los genes Dlk1 y Dlk2 está, en muchos
casos, coordinada de tal forma que cuando uno de ellos se expresa de
forma activa, el otro tiende a disminuir su expresión. Existen varios
estudios sobre la regulación de la expresión de Dlk1, centrados sobre
todo en el proceso de diferenciación adipogénica. Sin embargo, apenas
se conocen los mecanismos que gobiernan la expresión de Dlk2, que es
precisamente lo que pretendemos analizar con esta línea de
investigación. Nuestros primeros análisis han revelado que el promotor
de Dlk2 se localiza dentro de una isla CpG que, en general, permanece
no metilada, aunque hemos observado cierto grado de metilación en
algunos tejidos adultos, como el cerebro y el timo. El análisis
detallado de su regulación transcripcional nos ha permitido determinar,
una vez caracterizado el transcrito primario y localizado el promotor
mínimo, que el factor de transcripción Sp1 es uno de los principales
responsables de la regulación de la expresión basal de Dlk2. Además,
hemos demostrado que durante la diferenciación adipocítica de la línea
celular 3T3-L1, la respuesta transcripcional temprana de Dlk2 a IBMX
está mediada por el factor de transcripción KLF4, uno de los mediadores
indispensables para que se produzca correctamente la diferenciación
adipocítica y que, a su vez, interviene en procesos de
desdiferenciación, de proliferación celular y de establecimiento de
linajes celulares.
El análisis de la expresión de DLK2 en diferentes tejidos de ratón,
tanto embrionarios como adultos, completa esta línea. Nuestro primer
objetivo ha sido el desarrollo de las herramientas necesarias
(anticuerpos específicos y algunas ribosondas para el análisis mediante
hibridación in situ). Hemos comenzado por estudiar en qué tejidos y en
qué momento del desarrollo se expresa DLK2. Nuestros resultados, hasta
el momento, nos han permitido descubrir que, durante el desarrollo
embrionario, la expresión de DLK1 y DLK2 es mutuamente excluyente en
tejidos como el cerebro, los cuerpos vertebrales o la lengua. Además,
estamos completando un mapa de expresión de DLK1 y DLK2 en los
diferentes tejidos, con el que esperamos contribuir a desentrañar
cuáles son las funciones concretas de estas dos proteínas en los
numerosos tejidos donde se expresan.
2-Estudio de los mecanismos moleculares que controlan la
activación de
los macrófagos y el desarrollo de la respuesta inflamatoria.
Los macrófagos son células clave en la defensa frente a los
patógenos.
Su presencia en los tejidos permite la detección inmediata de los
microorganismos invasores y la elaboración de una respuesta de defensa
innata, conocida como reacción inflamatoria. Aunque este proceso
defensivo protege a nuestro organismo de la invasión por los patógenos,
puede originar un importante daño colateral en los tejidos que puede
ser catastrófico en algunos casos. Por esta razón, en el proceso
evolutivo se han desarrollado diferentes mecanismos reguladores que
controlan la extensión de la respuesta inflamatoria, y limitan la
destrucción de los tejidos inflamados. El fallo de estos mecanismos
reguladores puede originar procesos inflamatorios crónicos, que son la
base de múltiples patologías complejas como la aterosclerosis,
artritis, los procesos autoinmunes, o la diabetes/obesidad entre otras.
Nuestro grupo desarrolla dos líneas de trabajo:
2.a. Análisis del papel que desarrollan las proteínas Notch en
el
proceso de activación de los macrófagos y el desarrollo de la respuesta
inflamatoria.
Este proyecto está dirigido por la Dra Mª José Martínez y la Dra
Eva
Monsalve y cuenta con financiación del Instituto de Salud Carlos III
(PII060449) y de la UCLM.
Nuestro grupo ha mostrado en trabajos previos que los receptores Notch
se expresan en el macrófago y que su activación modula el patrón de
expresión génica de éste, favoreciendo su actividad proinflamatoria.
Por otro lado nuestros datos preliminares apuntan a que la activación
de este receptor limita la expresión de genes que permiten la
activación alternativa, antiinflamatoria, de los macrófagos. El
objetivo esencial de nuestro proyecto es conocer los mecanismos
moleculares por los que los receptores Notch potencian la activación
clásica proinflamatoria de los macrófagos y limitan la diferenciación
alternativa de estos. Para el desarrollo de este proyecto hemos
utilizado líneas celulares modificadas geneticamente, que presentan
diferentes componentes de la vía Notch incrementada o inhibida, pero
confiamos en que nos sean especialmente útiles los macrófagos
procedentes de diferentes líneas de ratones transgénicos que hemos
desarrollado y que no expresan el receptor Notch-1, o Notch-2, o ambos
en macrófagos y otra línea que expresa una forma truncada
constitutivamente activa de Notch1. Esperamos que el análisis
fenotípico de estas células nos permitan establecer si los receptores
Notch, y posiblemente sus genes diana deaempeñan una función clave en
la adaptación de los macrófagos a su entorno, modulando la extensión y
la intensidad de las rutas de señalización pro- o antiinflamatorias.
Además queremos analizar si los mecanismos estudiados en macrófagos de
ratón, se observan en un modelo humano de inflamación crónica como la
artritis reumatoide en la que está bien documentada la hiperactivación
de los macrófagos. El conocimiento de estos mecanismos nos puede ayudar
a comprender el origen de la inflamación crónica y a diseñar nuevos
abordajes terapéuticos para su tratamiento.
2b) Estudio de la función de la adenosina y los receptores A2 en
la
activación alternativa del macrófago y la resolución de los procesos
inflamatorios.
Este proyecto está dirigido por la Dra Mª José Martínez y
desarrollado
esencialmente por Almudena Ruiz y cuenta con financiación de la
Consejería de Ciencia y Tecnología de la JCCM (PII1/109-0211-7101).
La adenosina es un metabolito liberado en situaciones de gran estrés
metabólico como el que se produce en los focos infecciosos e
inflamatorios. Tras unirse a receptores específicos en la superficie
del macrófago, la adenosina produce una inhibición intensa de su
actividad proinflamatoria, y parece favorecer su diferenciación
alternativa.
El objetivo esencial de nuestro proyecto es conocer los mecanismos
moleculares por los que la adenosina induce la diferenciación
alternativa de los macrófagos favoreciendo la resolución de los
procesos inflamatorios.
3-Estudio de ROR1 como receptor de la adipocitoquina resistina,
implicada en adipogenesis y resistencia a la insulina
La tercera línea
de investigación, dirigida por los doctores Jorge Laborda Fernández y
Victoriano Baladrón García, trata del estudio de un receptor de la
adipocitoquina resistina, implicada en adipogénesis, resistencia a la
insulina y en procesos inflamatorios. La obesidad y la diabetes son
epidemias globales. La resistencia de insulina es un factor importante
que contribuye a la patogénesis de la diabetes de tipo II y ejerce una
función importante en numerosos desórdenes metabólicos, que incluyen
hipertensión, dislipidemia y aterosclerosis. La obesidad, en particular
la adiposidad visceral, se correlaciona positivamente con resistencia a
la insulina. Un mecanismo potencial involucra factores secretados por
los adipocitos, que pueden afectar resistencia de insulina periférica.
Un factor candidato de este tipo es la resistina, una hormona
(adipocitocina) secretada por los adipocitos y los macrófagos asociados
con el tejido adiposo, que deteriora la homeostasis de la glucosa y la
acción de la insulina, y es capaz de inhibir la adipogénesis de células
3T3-L1. Desde su descubrimiento en 2001 se han publicado más de
setecientos artículos de investigación sobre el papel de la resistina.
Una de las mayores dificultades en este tema de investigación es que el
receptor al que esta hormona se une para ejercer sus efectos no ha sido
identificado, y esto a pesar de conocer la práctica totalidad de genes
presentes en el genoma humano y del ratón.
Por esta razón decidimos realizar una búsqueda en bancos de datos
genómicos encaminada a identificar receptores huérfanos en adipocitos,
que resultó en la identificación de seis receptores de este tipo.
Nuestra hipótesis inicial fue que uno de ellos pudiera ser el receptor
de la resistina. Investigaciones subsecuentes en la literatura y bancos
de datos eliminaron a cinco de esos receptores como receptores
potenciales de la resistina, ya que se habían identificado
recientemente ligandos para los mismos. Sin embargo, uno de ellos,
denominado Ror1, carecía de ligando conocido.
Ror1 es un receptor de membrana de la familia de las tirosina kinasas
con una región intracelular que posee el centro activo de fosforilación
y una región extracelular que posee tres dominios proteicos bien
caracterizados: un dominio inmunoglobulina, un dominio Frizzle y un
dominio Kringle. Hemos demostrado que la resistina interacciona con los
dominios Kringle y Frizzle de Ror1. Esta interacción parece ser
específica, ya que la resistina no interacciona con el dominio
inmunoglobulina del mismo receptor. Además, los resultados de este
proyecto, hasta el momento, son prometedores, puesto que, además de
disponer de numerosas evidencias de su interacción, hemos demostrado su
funcionalidad en la adipogénesis y en la captación de glucosa por las
células. Nuevos estudios serán realizados para comprender tanto el
papel funcional de la resistina, como su papel en el desarrollo de la
diabetes de tipo II. Al mismo tiempo, estos hallazgos abrirían la
puerta a investigaciones encaminadas al desarrollo de nuevos fármacos
encaminados a la activación o inhibición de este receptor de manera
específica en este tipo de patología.
4- Estudios genéticos y
epigenéticos del imprinting (o la expresión
preferente del alelo paterno o del materno), para determinar cómo pudo
originarse y cuáles son las implicaciones de la pérdida de imprinting
en enfermedades tales como el cáncer.
Por último, una nueva línea de investigación, dirigida por la Dra.
Elena de la Casa Esperón, está enfocada hacia el estudio genético de
varios fenómenos controlados por modificaciones epigenéticas, tales
como metilación del ADN, modificaciones de histonas, etc. Lo
interesante de estas marcas epigenéticas es que modulan la actividad de
numerosos genes y ejercen también otras funciones de los cromosomas,
pudiendo ser heredadas, pero también modificadas o eliminadas. Por
tanto, las modificaciones epigenéticas permiten que el genoma responda
al ambiente y, además, generan variabilidad fenotípica y contribuyen a
numerosas enfermedades complejas.
Un ejemplo lo constituye el imprinting:
frente a la idea clásica
mendeliana que asume que las dos copias de cada gen se expresan
simultáneamente y a niveles similares, la expresión de los genes con
imprinting depende del
origen parental, de modo que sólo (o
preferentemente) se transcribe bien el alelo materno, bien el alelo
paterno. Son estos, por tanto, genes de expresión monoalélica, cuya
regulación está mediada por modificaciones epigenéticas.
Los genes con imprinting
participan en aspectos clave del desarrollo,
por lo que alteraciones de los mismos han sido descritas en varias
enfermedades y, sobre todo, en cáncer. Una de las alteraciones más
comunes es la pérdida de imprinting
(Loss of Imprinting, LOI), que
a
menudo resulta en la reactivación de la copia que normalmente no se
transcribiría. En general, se asume que esta LOI tiene efectos
perjudiciales porque aumentaría los niveles de expresión de los genes
con imprinting hasta el punto
de que las células no puedan funcionar
con normalidad. Es decir: que cambios en la dosis de expresión de estos
genes tienen efectos nocivos.
Sin embargo esta explicación deja dos cuestiones sin resolver: la
primera es por qué estos mismos genes pueden mostrar expresión
bialélica (LOI) en individuos sanos. La segunda es cómo se originaron
los genes con imprinting. En
vertebrados, sólo se ha descrito expresión
con imprinting en mamíferos y
los datos sugieren que evolucionaron a
partir de genes con expresión bialélica. Por tanto, la aparición del
imprinting se habría
enfrentado al problema de la reducción a la mitad
de la dosis de expresión de los genes afectados.
El laboratorio de la Dra. Elena de la Casa Esperón investiga tres
aspectos del imprinting: en
primer lugar busca identificar nuevos genes
con imprinting a partir de
datos epigenéticos o evolutivos. En segundo
lugar, estudia el origen del imprinting:
por un lado respecto a su
efecto en la dosis de expresión génica y a otras formas de expresión
monoalélica; por otro lado, respecto a la evolución de las regiones que
contienen genes con imprinting.
En tercer lugar, analiza cuáles son las
bases de la implicación de LOI en enfermedades.
Estos estudios sobre imprinting
incluyen análisis de los genes Dlk
en
colaboración con el resto de los miembros del grupo, contribuyendo a la
profundización en el conocimiento de la expresión y función de estos
genes.
Proyectos de
investigación financiados en los últimos 5
años
Título: Estudio del papel de las proteínas EGF-like dlk1 y dlk2 en proliferación celular. Posible implicación en la modulación de la señal del interferón
Entidad financiadora: Consejería de Educación y Ciencia
I.P.: Mª José Ruiz Hidalgo
Duración, desde: 01/01/2011 hasta: 31/12/2013 Título: Estudio de los mecanismos moleculares mediante los que los genes EGF-like DLK1 y DLK2 participan en el control del crecimiento y la diferenciación celular
Entidad financiadora: Ministerio de Ciencia e Innovación
I.P.: Jorge Laborda Fernández
Duración, desde: 01/01/2011 hasta: 31/12/2013 Título: Identificación de nuevos genes con imprinting: su origen e implicaciones en enfermedades
Entidad financiadora: Consejería de Educación y Ciencia
I.P.: Elena de la Casa Esperón
Duración, desde: 01/04/2010 hasta: 31/03/2013 Título: Estudio de la función de los receptores Notch en la activación clásica y alternativa de los macrófagos. Análisis en modelos celulares, animales y en procesos inflamatorios
Entidad financiadora: Insituto de Salud Carlos III (Ministerio de Sanidad y Consumo)
I.P.: Mª José Martínez Díaz Guerra
Duración, desde: 01/01/2010 hasta: 31/12/2012 Título: Estudio de las interacciones de las proteínas EGF dlk1 y dlk2 con proteínas del sistema Notch-Ligando y su función en adipogénesis
Entidad financiadora: Consejería de Educación y Ciencia
I.P.: Victoriano Baladrón García
Duración, desde: 01/04/2009 hasta: 31/03/2012 Título: Estudio de la función de la adenosina y los receptores A2 en la activación alternativa del macrófago y la resolución de los procesos inflamatorios
Entidad financiadora: Consejería de Educación y Ciencia
I.P.: Mª José Martínez Díaz-Guerra
Duración, desde: 01/04/2009 hasta: 31/03/2012 Título: Puesta en marcha del laboratorio de la investigadora Elena de la Casa Esperón, contratada con cargo al convenio INCRECyT
Entidad financiadora: Fundación Parque Científico y Tecnológico de Albacete
I.P.: Elena de la Casa Esperón (Jorge Laborda, coordinador)
Duración, desde: 29/04/2010 hasta: 29/04/2011 Título: Renovación del proyecto para la generación de ratones transgénicos y knockout para el nueov gen EGF-like hoemótico Dlk2
Entidad financiadora: Consejería de Educación y Ciencia-JCCM
I.P.: Jorge Laborda Fernández
Duración, desde: 01/01/2008 hasta: 31/12/2010 Título: Caracterización de un receptor potencial de la resistina, una adipocitocina involucrada en la obesidad y resistencia a la insulina
Entidad financiadora: FISCAM, JCCM
I.P.: Jorge Laborda Fernández
Duración, desde: 01/02/2008 hasta: 31/12/2010 Título: Estudio de la función de la proteína EGF-like homeótica dlk1 en transformación celular
Entidad financiadora: FISCAM. Consejería de Sanidad
I.P.: Mª José Ruiz Hidalgo
Duración, desde: 17/05/2007 hasta: 30/11/2010 Título: Estudio de la función de los genes EGF-like homeóticos DLK en la diferenciación y el crecimiento celular
Entidad financiadora: Ministerio de Educación y Ciencia
I.P.: Jorge Laborda Fernández
Duración, desde: 01/10/2007 hasta: 04/10/2010 Título: Estudio de la función del receptor Notch-1 en el macrófago.Desarrollo de modelos animales para establecer su implicación en procesos inflamatorios
Entidad financiadora: Ministerio de Sanidad. ISCIII. FIS
I.P.: Mª José Martínez Díaz Guerra
Duración, desde: 01/01/2006 hasta: 31/12/2009 Título: Análisis de la regulación de la expresión del nuevo gen EGFhomeótico Dlk2
Entidad financiadora: FISCAM. Consejería de Sanidad
I.P.: José Javier García Ramírez
Duración, desde: 17/05/2007 hasta: 31/12/2009 Título: Ayudas a grupos FISCAM 2008: Grupo de Biología Molecular del crecimiento y la diferenciación celular
Entidad financiadora: FISCAM, JCCM
I.P.: Jorge Laborda Fernández
Duración, desde: 01/02/2008 hasta: 31/12/2009 Título: Estudio de las interacciones de las proteínas dlk1 y dlk2 con el receptor Notch1 y su función en la diferenciación adipogénica (Proyectos de Contratados Doctores-Programa I3)
Entidad financiadora: Universidad de Castilla-La Mancha
I.P.: Victoriano Baladrón García
Duración, desde: 05/05/2007 hasta: 04/05/2009 Título: Estudio de la función de la proteína EGF-Like homeótica Dlk1 en la transformación celular (Proyectos de Contratados Doctores-Programa I3)
Entidad financiadora: Universidad de Castilla-La Mancha
I.P.: Mª José Ruiz Hidalgo
Duración, desde: 05/05/2007 hasta: 04/05/2009 Título: Estudio de la función del receptor Notch-1 en el control de la activación del macrófago. Implicación en procesos inflamatorios crónicos
Entidad financiadora: Consejería de Sanidad. JCCM
I.P.: Mª José Martínez Díaz Guerra
Duración, desde: 28/09/2006 hasta: 30/12/2008 Título: Estudio del mecanismo de acción de las proteínas dlk1 y dlk2 y su función en la diferenciación adipogénica
Entidad financiadora: Consejería de Sanidad JCCM
I.P.: Victoriano Baladrón García
Duración, desde: 28/09/2006 hasta: 30/12/2008 Título: Generación de ratones transgénicos y knockout para el nuevo gen EGF-like homeótico DLK2
Entidad financiadora: Consejería de Educación y Ciencia JCCM
I.P.: Jorge Laborda Fernández
Duración, desde: 22/06/2005 hasta: 31/12/2007 Título: Ayudas a grupos consolidados. Biología Molecular del Crecimiento y la Diferenciación Celular
Entidad financiadora: Consejería de Sanidad-JCCM
I.P.: Jorge Laborda Fernández
Duración, desde: 01/10/2006 hasta: 31/12/2007 Título: Papel de las proteinas NOTCH en la activación del macrofago y su transformación en célula espumosa
Entidad financiadora: Ministerio de Sanidad. Inst.Salud Carlos III. Fondo de Invest. Sanitaria
I.P.: Mª José Martínez Díaz-Guerra
Duración, desde: 01/01/2004 hasta: 31/12/2006 Título: Estudio del papel de la proteína DLK en la diferenciación adipocítica
Entidad financiadora: Ministerio de Ciencia y Tecnología
I.P.: Jorge Laborda Fernández
Duración, desde: 01/12/2003 hasta: 30/11/2006 Título: Estudio funcional del control de la expresión de variantes del gen EGF homeótico dlk durante la diferenciación molecular
Entidad financiadora: Consejería de Sanidad-JCCM
I.P.: Jorge Laborda Fernández
Duración, desde: 01/12/2003 hasta: 30/11/2006
Publicaciones en los
últimos 5 años
- Sánchez-Solana B, Laborda J, Baladrón V. Mouse Resistin Modulates Adipogenesis and Glucose Uptake in 3T3-L1 Preadipocytes Through the ROR1 Receptor. 2012. Mol Endocrinol, 26[1]: 110-127. (A). [Más ...]
- Rivero S, Díaz-Guerra MJ, Monsalve EM, Laborda J, García-Ramírez JJ. DLK2 is a transcriptional target of KLF4 in the early stages of adipogenesis. 2012. J Mol Biol, 417[1-2]: 36-50. (A). [Más ...]
- Puertas-Avendaño RA, González-Gómez MJ, Ruvira MD, Ruiz-Hidalgo MJ, Morales-Delgado N, Laborda J, Díaz C, Bello AR. Role of the non-canonical Notch ligand DLK1 in hormone-producing cells of the adult male mouse pituitary. 2011. J Neuroendocrinol, 23[9]: 849-859. (A). [Más ...]
- Sánchez-Solana B, Nueda ML, Ruvira MD, Ruiz-Hidalgo MJ, Monsalve EM, Rivero S, García-Ramírez JJ, Díaz-Guerra MJ, Baladrón V, Laborda J. The EGF-like proteins DLK1 and DLK2 function as inhibitory non-canonical ligands of NOTCH1 receptor that modulates each other's activities. 2011. Biochim Biophys Acta, 1813[6]: 1153-1164. (A). [Más ...]
- Rivero S, Ruiz-García A, Díaz-Guerra MJ, Laborda J, García-Ramírez JJ. Characterization of a proximal Sp1 response element in the mouse Dlk2 gene promoter. 2011. BMC Mol Biol, 12: 52-. (A). [Más ...]
- Lacaze P, Forster T, Ross A, Kerr LE, Salvo-Chirnside E, Lisnic VJ, López-Campos GH, García-Ramírez JJ, Messerle M, Trgovcich J, Angulo Aguado A, Ghazal P. Temporal profiling of the coding and non-coding murine cytomegalovirus transcriptomes. 2011. J Virol, 85[12]: 6065-6076. (A). [Más ...]
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Comunicaciones a
Congresos en los últimos 5 años
- Domínguez JI, Hason M, Pérez-Lamigueiro MA, Cambranis E, Callaway J, García Ramírez JJ, Laborda J, Pardo F, de la Casa E. Cambios en la expresión genética, sus impliaciones en desarrollo y enfermedad: ganancia y pérdidaa de imprinting. (Póster). VIII Jornadas AJIAB. Albacete (España). 2011. Resumen
- Ruiz García A, Monsalve E, Navarro-Sabaté A, Novellasdemunt L, Manzano A, Rivero S, Laborda J, Bartrons R, Martínez Díaz-Guerra MJ. La adenosina incrementa la expresión del gen pfkfb3 a través de los receptores A2 y potencia el flujo glucolítico en macrófagos activados. (Comunicación oral). XXXIV Congreso de la SEBBM. Barcelona (España). 2011.
- Ruiz García A, Monsalve EM, Novellasdemunt L, Navarro A, Manzano A, Rivero S, Casado M, Laborda J, Bartrons R, Díaz-Guerra MJM. La adenosina incrementa la expresión del gen PFKFB3 a través de los receptores A2 y potencia el flujo glucolítico y el aporte energético en macrófagos activados. (Póster). VIII Jornadas AJIAB. Albacete (España). 2011. Resumen
- González Gómez MJ, Monsalve EM, Ruiz García A, Laborda J, Díaz Guerra MJM, Ruiz Hidalgo MJ. Implicación de Dlk1 en la activación del macrófago S. (Póster). VIII Jornadas AJIAB. Albacete (España). 2011. Resumen
- John D. Calaway, Hyuna Yang, Megan E. Hanson, Ezequiel C.Cambranis, Maria A. Perez-Lamigueiro, Jose Ignacio Domínguez, David L. Aylor, Leonard McMillan, Gary A. Churchill, Fernando Pardo-Manuel de Villena and Elena de la Casa Esperón. Imprinted methylation vs. imprinted expression are they necessarily associated?. (Póster). Genomics of Complex Diseases: New Challenges. Granada (España). 2011.
- García-Gallastegui P, García Ramírez JJ, Laborda J, Ibarretxe G, Unda F. Dlk1 and Dlk2 distribution in mouse SMGS development. (Póster). XIV Congreso de la SEBC. Málaga (España). 2011. Resumen
- González-Gómez MJ, Monsalve EM, Ruiz García A, Laborda J, Martínez Díaz-Guerra MJ, Ruiz Hidalgo MJ. Implicación de Dlk1 en la activación del macrófago. (Póster). XXXIV Congreso de la SEBBM. Barcelona (España). 2011.
- González Gómez MJ, Ruvira MD, García-Ramirez JJ, Laborda J, Sanchez-Prieto, R, Ruiz-Hidalgo MJ. Dlk1 afecta a la proliferación celular modulando la expresión de ifi202 e ifi205
ifi205. (Comunicación oral). VII Jornada Jóvenes Investigadores AJIAB. Albacete (España). 2010.
- Rivero S, Laborda J, García Ramírez JJ. La transcripción del gen Dlk2 está regulada por elementos de respuesta a Sp1. (Póster). XXXIII Congreso SEBBM. Córdoba (España). 2010.
- Calaway JD, Yang H, Hanson ME, Cambranis EC, Pérez-Lamigueiro MA, Aylor DL, McMillan L, Churchil GA, Pardo-Manuel de Villena F, de la Casa E. Imprinted methylation vs. imprinted expresion - Are they necessarily associated?. (Póster). 24th International Mammalian Genome Conference. Creta (Grecia). 2010. Resumen
- Ruiz-García A, Pascual M, Solana B, BaladrónV, Laborda J, Díaz-Guerra MJ, Monsalve EM. DLL4 potencia la activación de los macrófagos inducida por lipopolisacáridos (LPS). (Póster). VII Jornada Jóvenes Investigadores AJIAB. Albacete (España). 2010.
- de la Casa E, Callaway JD, Yang H, Hanson ME, Cambranis EC, Pérez Lamigueiro MA, Aylor DL, McMillan L, Churchil GA, Pardo F. Identificación de genes con imprinting mediante análisis de metilación diferencial. (Póster). XXXIII Congreso SEBBM. Córdoba (España). 2010.
- González Gómez MJ, Ruvira MD, García Ramírez JJ, Laborda J, Sánchez Prieto R, Ruiz Hidalgo MJ. Dlk1 afecta a la proliferación celular modulando la expresión de Ifi202 e Ifi205. (Póster). XXXIII Congreso SEBBM. Córdoba (España). 2010.
- Arroyo MM, Laborda J, Nájera A, Marcos P, Porras MI, García Ramirez JJ. Resultados de la autoevaluación de la Facultad de Medicina de Albacete y su modelo docente. (Comunicación oral). VI Intercampus de intercambio de experiencias de innovación docente. Cuenca (España). 2010.
- Ruiz García A, Monsalve EM, Novellasdemunt L, Navarro-sabaté A, Manzano A, Rivero S, Casado M, Laborda J, Bartrons R, Martínez Díaz-Guerra MJ. La adenosia incrementa la expresión del gen pfkfb3 a través de los receptores a2 y potencia el flujo glucolítico y el aporte energético en macrófagos activados. (Póster). XXXIII Congreso SEBBM. Córdoba (España). 2010.
- Sánchez Solana B, Nueda ML, Laborda J, Baladrón V. La Resistina de ratón promueve la adipogénesis de células 3T3-L1 a través de la inhibición del receptor tirosínquinasa ROR1. (Póster). XXXIII Congreso SEBBM. Córdoba (España). 2010.
- Ruvira MD, González MJ, García Ramírez JJ, Laborda J, Sánchez Prieto R, Ruiz Hidalgo MJ. Dlk1 affects cellular proliferation by regulating the expression of the transcriptional modulators IFI202 and IFI205. (Póster). XIII Congreso de la SEBC. Murcia (España). 2009.
- Monsalve E, Ruiz A, Alvarez MD, Baladrón V, Ruiz Hidalgo MJ, Sánchez Solana B, Rivero S, García-Ramírez JJ, Rubio A, Laborda J, Martínez Díaz-Guerra MJ. Notch1 upregulates LPS-induced macrophage activation by increasing NF-KB activity. (Comunicación oral). XIII Congreso de la SEBC. Murcia (España). 2009.
- Ruiz García A, Monsalve EM, García Ramírez JJ, Baladrón V, Castrillo A, Laborda J, Martínez Díaz-Guerra MJ. Los receptores TOLL inducen la expresión de los receptores A2A y A2B de adenosina por diferentes mecanismos. (Comunicación oral). XXXII Congreso de la SEBBM. Oviedo (España). 2009.
- Ruiz García A, Pascual M, Solana B, Baladrón V, Laborda J, Díaz-Guerra MJM, Monsalve E. DLL4 potencia la activación de los macrófagos inducida por lipopolisacáridos (LPS). (Póster). VI Jornadas AJIAB. Albacete (España). 2009.
- Morales-Delgado N, Ruiz-Hidalgo MJ, Laborda J, Ruvira MA, Diaz C. Distribución de la proteína delta-like1 (dlk1) en el cerebro del ratón adulto y su posible papel en la reproducción. (Póster). V Jornadas de Jóvenes Investigadores del Campus Biosanitario de Albacete. Albacete (España). 2008.
- Morales Delgado N, Ruiz-Hidalgo MJ, Ruvira MA, González Gómez J, Laborda J, Díaz-Delgado C. Role of delta-like protein 1 in the neuroendocrine control of the male mouse. (Póster). Neuroscience 2008, 38th annual meeting of the Society for Neuroscience. Washinton, DC (EE.UU.). 2008. Resumen
- Monsalve EM, Ruiz-García A, Rubio A, Gómez JC, Laborda J, Martínez Díaz-Guerra MJ. La activación del receptor Notch1 incrementa la señalización a través de NFKB en macrófagos activados por LPS. (Póster). V Jornadas de Jóvenes Investigadores del Campus Biosanitario de Albacete. Albacete (España). 2008.
- Puertas-Avendaño RA, Ruiz-Hidalgo MJ, Díaz C, Bello AR. Immunohistochemical study of delta-like protein 1 in the adult mouse pituitary. (Póster). 35ème Colloque de la Société de NeuroEndocrinologie. Strasbourg (Francia). 2008.
- Rivero S, Monsalve EM, Martínez Díaz-Guerra MJ, Laborda J, García-Ramírez JJ. El factor de transcripción KLF4 regula la expresión del gen EGF-like DLK2. (Póster). XXXI Congreso de la SEBBM. Bilbao (España). 2008. Resumen
- Sánchez-Solana B, Baladrón V, Nueda ML, Laborda J. Identificación y estudio funcional de la interacción del receptor huérfano ROR1 con la resistina. (Póster). V Jornadas de Jóvenes Investigadores del Campus Biosanitario de Albacete. Albacete (España). 2008.
- Sánchez-Solana B, Nueda ML, Ruvira MD, Ruiz-Hidalgo MJ, Rivero S, García-Ramírez JJ, Monsalve EM, Martínez Díaz-Guerra MJ, Laborda J, Baladrón V. La proteína de membrana EGF-like dlk2/EGFL9 interacciona con el receptor NOTCH1 y modula negativamente su activación. (Póster). XXXI Congreso de la SEBBM. Bilbao (España). 2008. Resumen
- Ruvira MD, González MJ, Callejas JL, Laborda J, Sánchez Prieto R, Ruiz Hidalgo MJ. Papel del gen Dlk1 en proliferación celular. (Póster). V Jornadas de Jóvenes Investigadores del Campus Biosanitario de Albacete. Albacete (España). 2008.
- Ruiz García A, Pascual M, Solana B, Baladrón V, Laborda J, Martínez Díaz-Guerra MJ, Monsalve E. DLL4 potencia la activación de macrófagos inducida por lipopolisacáridos (LPS). (Póster). XXXI Congreso de la SEBBM. Bilbao (España). 2008. Resumen
- Ruiz-García A, Monsalve E, Pascual M, Laborda J, Martínez Díaz-Guerra MJ. La adenosina, a través de su receptor A2, incrementa el flujo glucolítico de los macrófagos activados al potenciar la formación de Fructosa- 2,6-bisfosfato. (Comunicación oral). V Jornadas de Jóvenes Investigadores del Campus Biosanitario de Albacete. Albacete (España). 2008.
- Ruvira A. Implicación del gen EGF-homeótico dlk1 en la proliferación celular. (Comunicación oral). IV Jornadas de Jóvenes Investigadores de Albacete. Albacete (España). 2007.
- S. Rivero, J. Laborda, J.J. García-Ramírez. Análisis y caracterización de la región promotora del gen EGFL9/DLK2. (Póster). XXX Congreso de la SEBBM. Málaga (España). 2007. Resumen
- Morales Delgado, Nicanor; Ruiz Hidalgo, Maria Jose; Laborda Fernandez, Jorge; Ruvira , Ma; Diaz Delgado, Carmen. Distribución de la proteína delta-like 1 (dlk1) en el cerebro del ratón adulto y su posible papel en la reproducción. (Póster). XII Congreso de la SENC. Valencia (España). 2007.
- Rivero S. Caracterización y análisis de la región promotora del gen EGFL9/KLK2. (Comunicación oral). IV Jornadas de Jóvenes Investigadores de Albacete. Albacete (España). 2007.
- M.D. Ruvira, J.L. Calleja, R. Sánchez-Prieto, J. Laborda, M.J. Ruiz-Hidalgo. Implicaciones del gen DLK1 en proliferación celular. (Póster). XXX Congreso de la SEBBM. Málaga (España). 2007. Resumen
- Nueda ML, Sánchez Solana B, Ballesteros MA, Baladrón V, Laborda J. The EGF-like protein DLK1 inhibits NOTCH signaling and potentiates adipogenesis of mesenchymal cells. (Póster). First Meeting of the EASD Study Group on Genetics of Diabetes (EASD-SGGD). Málaga (España). 2007. Resumen
- E.M. Monsalve, A. Ruiz-García, A. Rubio, J.C. Gómez, J Laborda, M.J. M. Díaz-Guerra. La activación del receptor NOTCH1 incrementa la señalización a través de NFKB en macrófagos activados por LPS. (Póster). XXX Congreso de la SEBBM. Málaga (España). 2007. Resumen
- Sánchez B. Interacción de la resistina con el receptor tirosín kinasa Ror-1. (Comunicación oral). IV Jornadas de Jóvenes Investigadores de Albacete. Albacete (España). 2007.
- M. L. Nueda Sanz, J. J. García Ramírez, B. Sánchez Solana, J. Laborda Fernández, V. Baladrón García. La proteína DLK1 modula la adipogénesis de células 3T3-L1 a través de la interacción específica con IGFBP1 (IGF-binding protein 1). (Póster). XXX Congreso de la SEBBM. Málaga (España). 2007. Resumen
- C. Hermida, C. Garcés, M. de Oya, B. Cano, O. H. Martínez-Costa, S. Rivero, J. J. García-Ramírez, J. Laborda, J. J. Aragón. Los niveles en suero de la proteína EGF homeótica DLK1 se correlacionan con diversos parámetros metabólicos en dos poblaciones hormonalmente diferentes de niños españoles. (Póster). XXX Congreso de la SEBBM. Málaga (España). 2007. Resumen
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